История храма неотделима от истории местности, где он находится. Прибавление к названию церкви «что на Успенском Вражке» указывает на древнее московское урочище, располагавшееся в Занеглименье, к западу от Кремля за рекой Неглинной. Название урочища закреплено в наименовании ряда церквей, стоявших на берегах Успенского оврага: Успения Пресвятой Богородицы (Газетный пер.,15), церковь Воскресения Словущего (Брюсов пер., 15/2), церковь пророка Елисея (Брюсов пер., 7, упразднена в середине XIX века), церковь Леонтия Ростовского (на территории Московского университета, упразднена в конце XVIII века).
В древности почти посредине между современными Большой Никитской и Тверской улицами тянулся овраг с ручьем, впадавшим в реку Неглинную. Ручей упоминается в книге Разрядного приказа за 1629 год: » А тем вражком течет вода и проезду … нет, ходят пешие люди». Согласно преданиям, в XVI веке во время весенних паводков и после больших дождей вода в ручье поднималась и перебраться с Большой Никитской улицы на Тверскую улицу можно было только на лодке или плоту. Со временем изрезанный рельеф сгладился, а небольшой ручей и сейчас проходит под старым зданием Московского университета.
Трудно сказать, когда в районе Успенского Вражка впервые возникли поселения. Авторы второго тома «Памятников архитектуры г. Москвы» выдвинули интересную гипотезу, объясняющую процесс заселения этой местности. Особенностью этого района являлось большое количество приходских церквей. По мнению исследователей эти церкви возникли раньше, чем сложилась единая городская территория. Возможно, они отмечают места обособленных поселений — слобод и загородных дворов, которые всегда имели собственные церкви. В связи с этим вполне вероятно, что и церковь Успения Пресвятой Богородицы отмечает центр такого древнего поселения. Первоначальное освоение исследуемой местности определялось соседством с Кремлем, а также близостью к Волоцкой и Тверской дорогам, пролегавшим по Занеглименью еще в XIV веке. Первая дорога связывала Москву с Новгородом и проходила через Волоколамск, вторая вела в Тверь. Отрезки трасс этих дорог, установившиеся в конце XV-первой половине XVI веков, соответствуют Большой Никитской и Тверской улицам. Впервые район Успенского Вражка упоминается в документах Посольского приказа — учреждения, ведавшего внешней политикой Русского государства. В записях Посольского приказа говорится, что в 1536, 1555 и 1556 гг. здесь «за Неглимною, на Успленском враге» на посольском, а позже Литовском дворе останавливались литовские послы. Из этих же документов известно, что прежде на этом месте был «цесаревых послов двор», то есть ранее здесь останавливались послы императора (цесаря) Священной Римской империи. Вполне вероятно, что именно здесь останавливался Сигизмунд Герберштейн, императорский посол, дважды посетивший Россию в 1517 и 1526 гг. Он оставил интереснейшие «Записки о Московии», в которых познакомил европейцев с огромной восточной державой. В них Герберштейн, в частности, писал о том, что в Москве его посольство было размещено в специальных «деревянных гостинницах», стоявших одна напротив другой. Общение рядовых москвичей с иностранцами в XVI веке, как и в более поздние времена, власти старались не допускать. В царском наказе приставам при послах 1556 года было сказано, «чтоб к послом на двор, опричь приставов, дети боярские и боярскые люди не ходил никто никаким делом, и не говорил бы с ними никто ни о чем, да и улицею б мимо послов двор не ездил никто; а на Успленском враге держати сторожа, чтоб Успленским врагом мимо послов двор не ездил же никто». Известный историк С.А. Белокуров считал, что Литовский двор находился в Газетном переулке. Литовский двор просуществовал в этом районе до 1568 года.
Район Успенского Вражка упоминается в Никоновской летописи. Запись в летописи гласит, что в июне 1531 года «загореся внезапу зелье пушечное на Москве, на Успленьском враге, на Алевизовском дворе; делаша бо его на том дворе градские дюди и згореша делателей тех от зелья того в един час боле двоюсот человек, а ко двору тому и к ыным двором Божиим хранением не прикоснуся огнь». Алевиз Новый — знаменитый итальянский архитектор, работавший в Москве. Самое известное его сооружение — Архангельский собор в Кремле. Кроме того, в 1514 году он выстроил в разных частях города 14 каменных храмов, в том числе и церковь Леонтия Ростовского, что на Успенском Вражке. Существует гипотеза, что для жительства в Москве ему был пожалован двор на Успенском Вражке, перешедший после смерти архитектора в казну, и на нем стали делать порох («зелие пушечное»). К середине XVI века район Успенского Вражка был плотно заселен. Это подтверждается летописной записью, в которой сказано, что 17 июля 1560 года случился пожар, загорелся «на арбате у Риз положения, князя Федоровской двор Пожарского, и погоре множество храмов и дворов, от Успленского вражка подле полое место до дровеного двора». В результате сооружения в конце XVI века мощной крепостной стены вокруг Москвы, Успенский вражек, как и другие древние местности, вошел в черту Белого города, а отрезки Волоцкой и Тверской дорог получили статус улиц Никитской и Тверской. Газетный переулок получил название по располагавшейся здесь в конце ХУШ — начале XIX века газетной лавке при типографии Московского университета. В ней продавалась одна из старейших российских газет – «Московские ведомости», бывшая многие годы единственной в Москве. В 1920 году Газетный переулок был переименован в улицу Огарева, в результате чего было нарушено древнее московское правило, по которому улицами назывались радиальные трассы, имевшие выход к городским воротам, а переулками — соединительные проезды между ними. И лишь в начале 1990-х годов ему было возвращено прежнее название и статус переулка.